99mTc-MIBI肺显像测定非小细胞肺癌P-糖蛋白表达
作者：刘扬清 冯真贵 朱锦秀
单位：刘扬清(淮阴市第一人民医院肿瘤内科 江苏 淮阴 223300)；冯真贵(淮阴市第一人民医院肿瘤内科 江苏 淮阴 223300)；朱锦秀(淮阴市第一人民医院肿瘤内科 江苏 淮阴 223300)
关键词：P-糖蛋白；肺肿瘤；放射性核素显像；化疗
99mTc 〔摘要〕 目的 研究99mTc-MIBI(甲氧基乙丁基异腈)肺显像定性检测非小细胞肺癌P-糖蛋白(P-GP)及与化疗效果对比。方法 采用二时相平面显像，以病灶处99mTc-MIBI的潴留指数(RI)为P-GP定性指标，RI<0为P-GP阳性，以WHO标准将疗效分为完全或者部分缓解(CR、PR)无变化(NC)，进展(PD)，将P-GP定性结果与疗效比较。结果 32例非小细胞肺癌中21例(65.6%)P-GP表达阳性，化疗有效率为9.5%，11例(34.4%)P-GP表达阴性，化疗有效率为81.8%，两组化疗有效率有显著性差异(P<0.01)。结论 99mTc-MIBI肺显像可作为肺癌P-GP非组织学测定方法，可预测化疗敏感性，指导临床治疗。
, 百拇医药
〔中图分类号〕 R730.44；R734.2 〔文献标识码〕B
99mTc-MIBI lung imaging for detection of P-glycoprotein expression in non-small cell lung cancer
LIU Yang-qing,FENG Zhen-gui,ZHU Jin-xiu
(Department of Oncology,Huaiyin First municiple Hospital, Huaiyin,Jiangsu 223300)
〔Abstract〕 Objective To detect the P-glycoprotein (P-GP) expression in non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods 99mTc-MIBI imaging was performed on each patient with a two-phase protocol in plane graphic mode.Retention indices (RI) of 99mTc-MIBI at tumor sites were calculated and the negative value of RI was defined as P-GP positive.According to the criteria proposed by the WHO,the therapeutic response was scored as complete regression (CR),partial regression (PR),no change (NC) and progress disease(PD).P-GP expression was compared with the tumor response after 2 courses of chemotherapy.Results 32 patients with NSCLC were included in this study.21 patients were defined as P-GP positive (65.6%) and the chemotherapeutic response rate in these patients was 9.5%,11 patients were P-GP negative (34.4%) and the chemotherapy response rate was 81.8%.The response rate in patients with negative P-GP was much higher than that in patients with positive P-GP.Conclusions 99mTc-MIBI lung imaging is a non-invasive technique,which may be employed to predict the chemotherapeutic response of patients with lung cancer.
, 百拇医药
〔Key words〕 P-glycoprotein; lung neoplasm;radionuclide imaging;chemotherapy
肿瘤化疗主要失败原因为肿瘤多药耐药(MDR)，P-糖蛋白(P-GP)介导的MDR为耐药发生的主要机制，目前测定P-GP的主要方法为免疫组化、PCR，笔者利用99mTc-MIBI(甲氧基乙丁基异腈)肺显像测定32例非小细胞肺癌P-GP表达并与化疗效果对比，现报告如下。
材料和方法
一、一般资料：本院同期收治非小细胞肺癌病人32例，男20例，女12例，年龄36～74岁，平均61岁，其中鳞癌18例，腺癌13例，腺鳞癌1例；中心型17例，周围型15例，所有病例X线平片均可显示肿瘤病灶。
二、肺显像测定P-GP表达：化疗前均行99mTc-MIBI肺显像，显像剂购自中国同位素总公司，核素显像仪为r-438。静脉注射99mTc-MIBI 25mci后30分钟及120分钟行肺静态后前位成像，分别计算肿瘤部位核素潴留值(C30、C120)，计算潴留指数RI，RI=(C120-C30)/(C30)×100%，RI≥0为P-GP表达阴性，RI<0为P-GP表达阳性。
, http://www.100md.com
三、化疗及疗效评价，所有病例均以MVP方案(MMC、VDS、PDD)化疗2周期，以WHO疗效标准判断疗效，疗效分别为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(NC)，进展(PD)，以CR及PR为有效。
四、统计学分析，采用卡方检验判断P-GP表达阳性及阴性组病例化疗有效率差异。
结果
32例肺显像均显示肿瘤病灶核素浓聚，21例P-GP表达阳性(65.6%)，11例P-GP表达阴性(34.4%)。阳性病例化疗有效率为9.5%，阴性病例化疗有效率为81.8%，两者有显著性差异。 不同病理类型P-GP表达见表1，P-GP表达检测结果与临床疗效对比见表2。
表1 不同病理类型P-GP检出结果
组别
, http://www.100md.com
例数
P-GP阳性
%
P-GP阴性
%
鳞 癌
18
11
61.1
7
38.9
腺 癌
13
, http://www.100md.com
9
69.2
4
30.8
腺鳞癌
1
1
100
0
0
表2 P-GP检出结果与临床疗效对比
组别
例数
, 百拇医药
化疗有效
%
化疗无效
%
P值
CR
PR
NC
PD
P-GP阳性
21
0
2
9.5
, 百拇医药
2
17
90.5
<0.01
P-GP阴性
11
0
9
81.8
1
1
18.2
讨论
, http://www.100md.com 目前化学治疗为肿瘤治疗的主要手段之一，在肿瘤的综合治疗中起越来越重要的作用，而肿瘤多药耐药(MDR)系导致化疗失败的主要原因之一。化疗敏感性肿瘤在化疗达到缓解后，一旦复发或转移，几乎对所有结构或机理不同的药物，包括曾诱导缓解的药物均形成耐药，致使再次化疗无效，目前对MDR形成机理中，最值得重视的系MDR1基因产物P-糖蛋白(P-GP)[1，2，3]，P-GP存在于肿瘤细胞膜，属ABC(ATP binding Classeffe)超家族穿膜蛋白，分子量170000道尔顿，P-GP致MDR机理为P-GP可将进入细胞内的抗癌药物泵出细胞膜外，使细胞内药物浓度下降，致使化疗药物不能杀灭瘤细胞，该过程可通过逆转剂如环胞素A、三苯氧胺、异搏停等逆转[2]。非小细胞肺癌P-GP表达阳性率为50%左右[1，2，3]。P-GP表达阳性病例其化疗效果及预后明显差于P-GP表达阴性者，临床及实验室检测P-GP方法主要为免疫组化及PCR等方法，两者均需组织学标本，由于P-GP表达非均一性及取材的局限性不能表现整个肿瘤组织的P-GP表达，且由于试剂操作等原因易导致假阳性及假阴性[4]。Piwnica-Worms等研究证实99mTc-MIBI为MDR1-P-GP底物，P-GP介导的药物外排可经99mTc-MIBI显像剂活体探测[3]。肺癌组织可摄取99mTc-MIBI使肿瘤病灶处出现核素浓聚，注射显像剂后120分钟最明显，如肺癌细胞存在P-GP表达，可将进入细胞内的99mTc-MIBI再泵出细胞外，从而使120分钟核素浓聚反而较30分钟时下降，通过核素显像仪测定注射显像剂后30分钟及120分钟肿瘤部位核素潴留变化，便可判断瘤细胞是否存在P-GP表达。林保和等行99mTc-MIBI断层显像法测定71例肺癌P-GP表达35例为阳性，化疗无效率为82.9%，36例P-GP阴性，化疗无效率为33.3%，有显著性差异[4]。本组资料P-GP阳性检出率为65.6%，腺癌P-GP检出率稍高于鳞癌，无显著性差异。与临床疗效对比，P-GP阳性组化疗有效率明显低于P-GP阴性组，两者有显著性差异。本组有3例化疗无效，行环胞素A50mg bid×2天TAM100mg bid×7天逆转后化疗，有1例达PR，1例NC，1例PD。发生MDR的机制中除P-GP介导外，还有其它因素如耐药相关蛋白(MRP)等[5]。詹茂程等报道耐药细胞A549DDP耐药倍数与细胞内DDP积聚减少并不完全相符，提示其它因素参与耐药有关[6]。本组P-GP表达阴性病例中有2例化疗无效，亦可能和其它因素参与耐药有关。肺显像测定P-GP影响因素有放射性肺炎、局部炎症、胸壁肌肉组织等[4]。P-GP阳性病例有2例化疗有效，可能和局部炎症因素影响有关，肺癌组织MRP对99mTc-MIBI 显像有无影响有待进一步研究。本研究采用r-相机肿瘤组织整体成像，非断层显像，不需图像重建，减少计算误差，简便易行。99mTc-MIBI肺显像为肺癌P-GP表达的非组织学检测方法，对于预测肺癌的化疗效果，并采用进一步治疗措施，减轻病员负担有重要意义。
, http://www.100md.com
作者简介：刘扬清(1964-)，男，江苏涟水人，学士，副主任医师。从事肿瘤内科专业。
参考文献
1，Goldstein LJ.Clinical reversal of drug resistance.Curr Probl Cancer,1995；XIX:69
2，Timmer-Bosscha H,Mulder NM,Vries EG.Modulation of cis-diamminedichloroplatinum (Ⅱ) resistance:a review.Br J Cancer 1992；66:227
3，Piwnica-Worms D,Chiw ML,Budding M,et al.Functional imaging of multidrug resistante P-glycoprotein with an organo-technetium complex.Cancer Res,1993；53:972-984
4，林保和，张梅颖，许小宝等.99mTc-MIBI 断层显像用于肺癌P-糖蛋白定性检测的临床研究.中华核医学杂志，1998；18：32
5，徐荫，李金瀚，谢剑明.多药耐药相关蛋白在非小细胞肺癌表达的研究.中国肿瘤临床，1998；25
6，詹茂程，刘叙仪，蔡鹏.耐顺铂人肺腺癌细胞系A549DDP耐药机理进一步探讨.中国肿瘤临床，1998；25：728
收稿日期：1999-4-11, http://www.100md.com
单位：刘扬清(淮阴市第一人民医院肿瘤内科 江苏 淮阴 223300)；冯真贵(淮阴市第一人民医院肿瘤内科 江苏 淮阴 223300)；朱锦秀(淮阴市第一人民医院肿瘤内科 江苏 淮阴 223300)
关键词：P-糖蛋白；肺肿瘤；放射性核素显像；化疗
99mTc 〔摘要〕 目的 研究99mTc-MIBI(甲氧基乙丁基异腈)肺显像定性检测非小细胞肺癌P-糖蛋白(P-GP)及与化疗效果对比。方法 采用二时相平面显像，以病灶处99mTc-MIBI的潴留指数(RI)为P-GP定性指标，RI<0为P-GP阳性，以WHO标准将疗效分为完全或者部分缓解(CR、PR)无变化(NC)，进展(PD)，将P-GP定性结果与疗效比较。结果 32例非小细胞肺癌中21例(65.6%)P-GP表达阳性，化疗有效率为9.5%，11例(34.4%)P-GP表达阴性，化疗有效率为81.8%，两组化疗有效率有显著性差异(P<0.01)。结论 99mTc-MIBI肺显像可作为肺癌P-GP非组织学测定方法，可预测化疗敏感性，指导临床治疗。
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〔中图分类号〕 R730.44；R734.2 〔文献标识码〕B
99mTc-MIBI lung imaging for detection of P-glycoprotein expression in non-small cell lung cancer
LIU Yang-qing,FENG Zhen-gui,ZHU Jin-xiu
(Department of Oncology,Huaiyin First municiple Hospital, Huaiyin,Jiangsu 223300)
〔Abstract〕 Objective To detect the P-glycoprotein (P-GP) expression in non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods 99mTc-MIBI imaging was performed on each patient with a two-phase protocol in plane graphic mode.Retention indices (RI) of 99mTc-MIBI at tumor sites were calculated and the negative value of RI was defined as P-GP positive.According to the criteria proposed by the WHO,the therapeutic response was scored as complete regression (CR),partial regression (PR),no change (NC) and progress disease(PD).P-GP expression was compared with the tumor response after 2 courses of chemotherapy.Results 32 patients with NSCLC were included in this study.21 patients were defined as P-GP positive (65.6%) and the chemotherapeutic response rate in these patients was 9.5%,11 patients were P-GP negative (34.4%) and the chemotherapy response rate was 81.8%.The response rate in patients with negative P-GP was much higher than that in patients with positive P-GP.Conclusions 99mTc-MIBI lung imaging is a non-invasive technique,which may be employed to predict the chemotherapeutic response of patients with lung cancer.
, 百拇医药
〔Key words〕 P-glycoprotein; lung neoplasm;radionuclide imaging;chemotherapy
肿瘤化疗主要失败原因为肿瘤多药耐药(MDR)，P-糖蛋白(P-GP)介导的MDR为耐药发生的主要机制，目前测定P-GP的主要方法为免疫组化、PCR，笔者利用99mTc-MIBI(甲氧基乙丁基异腈)肺显像测定32例非小细胞肺癌P-GP表达并与化疗效果对比，现报告如下。
材料和方法
一、一般资料：本院同期收治非小细胞肺癌病人32例，男20例，女12例，年龄36～74岁，平均61岁，其中鳞癌18例，腺癌13例，腺鳞癌1例；中心型17例，周围型15例，所有病例X线平片均可显示肿瘤病灶。
二、肺显像测定P-GP表达：化疗前均行99mTc-MIBI肺显像，显像剂购自中国同位素总公司，核素显像仪为r-438。静脉注射99mTc-MIBI 25mci后30分钟及120分钟行肺静态后前位成像，分别计算肿瘤部位核素潴留值(C30、C120)，计算潴留指数RI，RI=(C120-C30)/(C30)×100%，RI≥0为P-GP表达阴性，RI<0为P-GP表达阳性。
, http://www.100md.com
三、化疗及疗效评价，所有病例均以MVP方案(MMC、VDS、PDD)化疗2周期，以WHO疗效标准判断疗效，疗效分别为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(NC)，进展(PD)，以CR及PR为有效。
四、统计学分析，采用卡方检验判断P-GP表达阳性及阴性组病例化疗有效率差异。
结果
32例肺显像均显示肿瘤病灶核素浓聚，21例P-GP表达阳性(65.6%)，11例P-GP表达阴性(34.4%)。阳性病例化疗有效率为9.5%，阴性病例化疗有效率为81.8%，两者有显著性差异。 不同病理类型P-GP表达见表1，P-GP表达检测结果与临床疗效对比见表2。
表1 不同病理类型P-GP检出结果
组别
, http://www.100md.com
例数
P-GP阳性
%
P-GP阴性
%
鳞 癌
18
11
61.1
7
38.9
腺 癌
13
, http://www.100md.com
9
69.2
4
30.8
腺鳞癌
1
1
100
0
0
表2 P-GP检出结果与临床疗效对比
组别
例数
, 百拇医药
化疗有效
%
化疗无效
%
P值
CR
PR
NC
PD
P-GP阳性
21
0
2
9.5
, 百拇医药
2
17
90.5
<0.01
P-GP阴性
11
0
9
81.8
1
1
18.2
讨论
, http://www.100md.com 目前化学治疗为肿瘤治疗的主要手段之一，在肿瘤的综合治疗中起越来越重要的作用，而肿瘤多药耐药(MDR)系导致化疗失败的主要原因之一。化疗敏感性肿瘤在化疗达到缓解后，一旦复发或转移，几乎对所有结构或机理不同的药物，包括曾诱导缓解的药物均形成耐药，致使再次化疗无效，目前对MDR形成机理中，最值得重视的系MDR1基因产物P-糖蛋白(P-GP)[1，2，3]，P-GP存在于肿瘤细胞膜，属ABC(ATP binding Classeffe)超家族穿膜蛋白，分子量170000道尔顿，P-GP致MDR机理为P-GP可将进入细胞内的抗癌药物泵出细胞膜外，使细胞内药物浓度下降，致使化疗药物不能杀灭瘤细胞，该过程可通过逆转剂如环胞素A、三苯氧胺、异搏停等逆转[2]。非小细胞肺癌P-GP表达阳性率为50%左右[1，2，3]。P-GP表达阳性病例其化疗效果及预后明显差于P-GP表达阴性者，临床及实验室检测P-GP方法主要为免疫组化及PCR等方法，两者均需组织学标本，由于P-GP表达非均一性及取材的局限性不能表现整个肿瘤组织的P-GP表达，且由于试剂操作等原因易导致假阳性及假阴性[4]。Piwnica-Worms等研究证实99mTc-MIBI为MDR1-P-GP底物，P-GP介导的药物外排可经99mTc-MIBI显像剂活体探测[3]。肺癌组织可摄取99mTc-MIBI使肿瘤病灶处出现核素浓聚，注射显像剂后120分钟最明显，如肺癌细胞存在P-GP表达，可将进入细胞内的99mTc-MIBI再泵出细胞外，从而使120分钟核素浓聚反而较30分钟时下降，通过核素显像仪测定注射显像剂后30分钟及120分钟肿瘤部位核素潴留变化，便可判断瘤细胞是否存在P-GP表达。林保和等行99mTc-MIBI断层显像法测定71例肺癌P-GP表达35例为阳性，化疗无效率为82.9%，36例P-GP阴性，化疗无效率为33.3%，有显著性差异[4]。本组资料P-GP阳性检出率为65.6%，腺癌P-GP检出率稍高于鳞癌，无显著性差异。与临床疗效对比，P-GP阳性组化疗有效率明显低于P-GP阴性组，两者有显著性差异。本组有3例化疗无效，行环胞素A50mg bid×2天TAM100mg bid×7天逆转后化疗，有1例达PR，1例NC，1例PD。发生MDR的机制中除P-GP介导外，还有其它因素如耐药相关蛋白(MRP)等[5]。詹茂程等报道耐药细胞A549DDP耐药倍数与细胞内DDP积聚减少并不完全相符，提示其它因素参与耐药有关[6]。本组P-GP表达阴性病例中有2例化疗无效，亦可能和其它因素参与耐药有关。肺显像测定P-GP影响因素有放射性肺炎、局部炎症、胸壁肌肉组织等[4]。P-GP阳性病例有2例化疗有效，可能和局部炎症因素影响有关，肺癌组织MRP对99mTc-MIBI 显像有无影响有待进一步研究。本研究采用r-相机肿瘤组织整体成像，非断层显像，不需图像重建，减少计算误差，简便易行。99mTc-MIBI肺显像为肺癌P-GP表达的非组织学检测方法，对于预测肺癌的化疗效果，并采用进一步治疗措施，减轻病员负担有重要意义。
, http://www.100md.com
作者简介：刘扬清(1964-)，男，江苏涟水人，学士，副主任医师。从事肿瘤内科专业。
参考文献
1，Goldstein LJ.Clinical reversal of drug resistance.Curr Probl Cancer,1995；XIX:69
2，Timmer-Bosscha H,Mulder NM,Vries EG.Modulation of cis-diamminedichloroplatinum (Ⅱ) resistance:a review.Br J Cancer 1992；66:227
3，Piwnica-Worms D,Chiw ML,Budding M,et al.Functional imaging of multidrug resistante P-glycoprotein with an organo-technetium complex.Cancer Res,1993；53:972-984
4，林保和，张梅颖，许小宝等.99mTc-MIBI 断层显像用于肺癌P-糖蛋白定性检测的临床研究.中华核医学杂志，1998；18：32
5，徐荫，李金瀚，谢剑明.多药耐药相关蛋白在非小细胞肺癌表达的研究.中国肿瘤临床，1998；25
6，詹茂程，刘叙仪，蔡鹏.耐顺铂人肺腺癌细胞系A549DDP耐药机理进一步探讨.中国肿瘤临床，1998；25：728
收稿日期：1999-4-11, http://www.100md.com